성균관의대 삼성서울병원 난치암 연구사업단의 남도현 교수팀은 미국 잭슨랩의 로엘 버락 교수팀 및 미국 엠디 앤더슨 암센터의 에릭 술만 교수팀과 협력하여 악성 뇌종양 치료의 새로운 해법을 제시하는 성과를 올렸다. 

그 결과는 암 분야 세계 최고 학술지인 ‘캔서셀 (Cancer Cell, 영향력 지수 IF 27. 407)’ 인터넷판에 7월 10일자로 게재됐으며, 이번 연구는 보건복지부 및 한국보건산업진흥원(선도형 특성화연구사업)의 지원을 받아 수행됐다.

※ 게재 논문 정보

- 저널명 : Cancer Cell (IF 27.407)

- 논문명 : Tumor Evolution of Glioma-Intrinsic Gene Expression Subtype Associates with Immunological Changes in the Microenvironment

- 저자정보 : (제1저자) Qianghu Wang (미국 엠디앤더슨 암센터)

            (교신저자) 남도현 (성균관의대 삼성서울병원), Roel G.W. Verhaak (미국 잭슨랩), Erik P. Sulman (미국 엠디앤더슨 암센터)

▲ 암세포의 모습 (본 글과는 무관하다)     © 김진주 기자

▶ 연구 개요

교모세포종(Glioblastoma)은 뇌종양 중 가장 악성도가 높은 암으로, 방사선 및 항암제 치료에도 불구하고 진단 후 기대 생존기간이 1년여에 불과한 난치성 암이다. 

이번 연구에서는 종양이 진화하는 과정에서 종양주변 미세환경의 면역세포 중 M2대식세포*의 발현이 많아질수록 방사선 치료에 저항성이 높아지고, CD8+ T세포**의 발현이 많아질수록 항암제 치료에 의한 과(過)돌연변이가 유도되어 항암제 치료에 대한 내성이 발생함에 따라 환자의 예후가 좋지 않음을 관찰했다. 이는 교모세포종의 암조직, 환자유래세포, 종양 단일세포의 유전체 정보 등 빅 데이터를 비교 분석하여 얻어낸 결과이다.

본래 면역세포라 함은 외부의 침입인자를 잡아서 소화시켜 몸이 건강할 수 있도록 면역체계를 담당하는 세포이지만, 암세포 주변에서는 다른 역할을 한다. 

  * 대식세포(macrophage) : 면역세포 중 하나. 종양 주변의 대식세포(tumor- associated macrophage)의 경우 종양의 성장을 촉진시키는 사이토카인(Cytokine)을 방출함으로써 종양의 성장을 돕는다고 알려져 있음

  * M2 대식세포(M2 macrophage) : M2 대식세포는 대체 활성화(alternatively activated)된 대식세포로 항염증 작용 및 종양의 성장에 관련하는 것으로 알려져 있음 (대식세포의 분화 방법에 따라 M1과 M2 두 가지 형태로 성숙됨. M1 대식세포는 활성화(Classically activated macrophages) 된 대식세포)

  ** CD8+ T세포 : CD8을 세포 표면에 발현하는 세포독성 T 세포. 일반적으로 면역계에서 세포독성 활동을 수행해 감염된 세포의 자살을 유도함

▶ 기대효과

본 연구 결과는 교모세포종 환자에게 기존의 표준 치료법과 동시에 면역 세포를 억제하는 요법을 병용한다면 뇌종양 치료가 효과적으로 이루어질 수 있음을 제시한 것이다.

▶ 그 동안의 성과

2015년 남도현 교수팀은 뇌종양의 재발시 위치에 따른 시간적 유전체 진화 패턴의 규명해 (Cancer Cell, IF 27.407) 빅데이터 분석과 항암내성 연구 방법을 국제 학계에 제시하였고, 2016년 한국, 미국, 일본, 이탈리아 임상-기초 연구자들과의 글로벌 유전체 공동연구를 통해 항암치료 후 종양 진화의 양상을 규명하고, 항암내성에 관여하는 유전자 표적을 제시한 바 있다.(Nature Genetics, IF 27.959)

보건복지부 김국일 보건의료기술개발과장은 “최근 남도현 교수 연구팀 보여준 우수한 성과들은 국제공동연구의 모범적인 사례로서, 국내 연구진의 글로벌 리더십 이 세계적인 성과로 이어질 수 있도록 연구 개발(R&D) 지원에 힘쓸 계획”이라고 밝혔다.

▶ 연구 상세 내용

 교모세포종은 최근 몇 년동안 버락 연구팀에 의해 DNA 변화 양상, 유전자 발현 패턴과 생존 및 치료 반응 등의 임상적 수치를 기반으로 4종류의 아형<亞型, 같은 성질을 가진 무리>으로 분류돼 왔다. 이번 연구에서는 종양 자체의 유전자를 선별하여 분석함으로써 3종류의 아형으로 새로운 분류법을 제시했다. 이에 따른 뇌종양 치료 방향을 재설계할 수 있을 것으로 보인다.

또한 종양의 진화와 면역세포의 관계를 알아보기 위해 91쌍의 원발암-재발암 환자를 분석한 결과 약 55%의 종양은 재발 후에도 원발암의 아형을 유지하는 반면, 약 45%의 종양은 재발 후 아형이 변화하는 것을 확인했다. 이러한 변화는 미세환경 내 면역세포의 변화와 함께 나타나게 되며, 특히 재발 후 종양의 아형이 중간엽으로 변화할 때 면역세포 중 하나인 M2 대식세포 (macrophage)의 발현양이 증가하는 것을 확인했다. 또한 M2 대식세포의 발현양이 많을수록 표준 치료에 대한 예후가 좋지 않음을 관찰했다.